1642年，在明清松锦之战中，明朝损失了10万精锐部队，关宁防线几乎土崩瓦解。由于明廷将大军调集到关外作战，给了李自成、张献忠等农民军迅速发展扩大的机会。1641年，李自成攻克了洛阳，杀福王朱常洵，没收了大批的钱财。在之后，李自成又三围开封，最终在1642年，黄河决堤，开封城被洪水淹没，李自成大军趁机攻破了开封城。

长期的战乱，导致中原经济遭到了惨烈的毁坏。攻克洛阳后，李自成在洛阳进行了大规模的屠杀，士民被杀数十万。在开封城，原本有几十万人口，经过三围开封后，开封的人口损失了35万，城内幸存只有两三万人口。史载：“中州五郡八十余城尽为瓦砾”，“城无完堞，市遍蓬蒿”。南阳、汝宁、归德等府城也遭反复攻破、屠戮，出现了“村绝烟火，市断人迹”，“嵩县城市蒿莱可没人”的残破局面。

自此之后，中原的局势就不可控制了。李自成的军队在中原大地横冲直撞，明朝的军队败的败，逃的逃，基本可以说大势已去。

此时的崇祯皇帝面对着内有农民起义，外有清朝崛起的局面，真是心急如焚。现在，明朝唯一能够缓一缓的政策只有和清朝和谈，如此才能集中兵力来对付李自成和张献忠，稳住内部的局势。但之前，崇祯尝试议和宣告失败了，朝廷的大臣大多反对议和。他们高谈阔论，只说道德，不说实际情况，让议的事情功亏一篑。

现在，明朝真的已经走到了灭亡的边缘了，再不议和缓缓，那就是绝路了。

而清朝这边，皇太极始终在试图和明朝进行议和。在松锦大战期间，辽东发生了严重的大雪灾害，导致草料锐减，马匹饲养困难。为缓和局势，皇太极通过蒙古人向明廷发出了议和书，明朝兵部尚书陈新甲得知后，允许进行议和。陈新甲将议和的事情通过辽东宁前道副使石凤台秘密报告给了朝廷。可崇祯皇帝听闻后，却以“私遣辱国”的罪名将石凤台下狱。

陈新甲不死心，又暗中找到傅宗龙、内阁大学士谢陞进行商量，谢陞同意在合适的时机提出这个问题。过了不久，由于松锦战场更加危急，朝廷大臣后都提不出好的建议。这时候，谢陞说：“如果清廷果真要议和，那也是可以的”。大家都表示同意，于是同意让陈新甲从侧面向皇帝提出议和的建议。

1642年新年正月元旦，崇祯皇帝在御殿朝举办宴会，接着召见了内阁辅臣周延儒、贺逢圣和谢陞、陈新甲等，崇祯皇帝客套地说“宗社奠安，允惟诸先生是赖。”这时候，陈新甲提出“松锦交困，不如派遣间谍”。崇祯一下子就明白了陈新甲的意思，说是“款建虏”的委婉表述。崇祯帝答道:“城围且半载，一言不达，何间之乘？可款则款，卿其便宜行事。”崇祯的意思就是说，是否要议和，你们自己看着办。

崇祯表面上是给了陈新甲等人议和的权力，但又没有明确表示支持，这种模棱两可的回答，正是为了回避舆论的压力。而周延儒等老奸巨猾的大臣虽然也认为议和可行，但却一言不发，生怕留下什么把柄。最终，陈新甲推荐兵部赞画主事马绍愉为议和使臣，出使沈阳，进行秘密谈判。

正月初七，马绍愉带领的使团开始出发，到达了宁远，向清朝方面传达了议和的意愿。但皇太极接触了使团后，发现使团并没有崇祯皇帝的敕书，也就是这并非正式的官方使团，于是要求使团获得敕书后再谈判。随后，使团又向崇祯皇帝索要敕书，一直等到三月十六，使团才获得了崇祯皇帝的敕书，开始出发前往沈阳。而在中间耽搁的三个月内，清朝就攻破了松山城和锦州城，形势对明朝更加不利。皇太极见松锦之战基本取得了胜利，也就不着急议和，于是以使团真伪不清之名拒绝议和。之后，清军又一鼓作气攻陷了塔山、杏山两城，关宁防线几乎崩溃。

五月初一，马绍愉再次带领使团前往沈阳，这时候清朝已经取得了松锦大战的完全胜利，于是同意和明朝议和。皇太极派遣官员出城20里迎接明朝使团，可见对议和十分重视。不过，皇太极看了崇祯的敕书后依然感到了不高兴，因为敕书不是直接写给皇太极的，而是以“谕兵部尚书陈新甲”形式书写来表达明廷的意愿，其中提到接受“休兵息民”。皇太极一度认为这支使团只是辽东的将领私自派遣的使团，并非崇祯的意愿。不过经过洪承畴等人的查验后，认定使团携带的信用真实，于是才愿意继续议和。

最终，皇太极将议和的条件写在信中，交给使团带回北京。皇太极提出的要求主要有：

一、建立正规的外交往来。两国有吉凶大事,则当遣使庆吊。

二、每年，明朝给清朝馈金万两、银百万两；清向明馈人参千斤、貂皮千张。

三、明清双方叛逃至境内者，一律互相遣还对方。

四、划定两国边界线。明以宁远双树堡中间土岭为界，清以塔山为界，并以连山为适中之地。沿海乘船往来，以黄城岛为界，以西为明、以东为清。有越境妄行者查出按律处死。

五、开放互市：明清两方在连山地带行互市贸易。

皇太极提出的要求，实际上并不过分，而且尽量考虑到了明朝的面子，例如要求明朝每年给“馈金”，而不是“岁币”。皇太极提出的划定边界，实际上就是以松锦之战后的实际控制情况来划定边界。

马绍愉回到北京后，将议和的文件交给了陈新甲，陈新甲看过后随手 放 在 儿案之上，就急忙入朝视事，而家僮误以为塘报，即令抄传，导致朝廷上下都知道了议和的事情。崇祯一再强调议和之事要秘密进行，如今却传得满朝皆知，极为愤怒。朝臣对于议和之事也是纷纷上书弹劾，舆论鼎沸。崇祯扛不住压力，于是就让陈新甲自陈其过。陈新甲没有意识到问题的严重性，不仅没有承认过错“不引罪，反自诩其功。”

崇祯帝对陈新甲不肯为自己背锅而感到怒不可遏，于是就咨询周延儒该如何处理陈新甲，周延儒这个老滑头硬是一言不发。最终，崇祯皇帝顶不住压力，在七月下令将陈新甲下狱，两个月后将之处死。就这样，陈新甲成为了崇祯皇帝的替罪羊。

陈新甲被下狱处死之后，朝廷议和的舆论终于被压力下去，但这样标志着议和之事就彻底流产了，因为没有人愿意站出来去参与议和了，崇祯帝只能一条路走到死。

皇太极得知议和不成后，于是又以此为借口，对明朝发动了报复性的进攻。1642年，皇太极派遣多罗饶余贝勒阿巴泰为奉命大将军，内大臣图尔格为副将军，统率满洲、蒙古、汉军八旗，加上蒙古各部共10万军队从从界岭口、雁门关黄崖口入关，发动了最后一次迂回入关作战。在河北、山东一带攻城掠地，烧杀抢掠，一共攻破了三府十八州六十七县，共八十八城。一共获得黄金1.2万两、白银220万两、珍珠4440两、缎52230疋、牲畜32万余头，史称“壬午之变”。第二年四月，清军才北返。

清军北返的时候，崇祯皇帝下令地方巡抚堵截，但明军只敢观望，不敢出战，清军得以大摇大摆运输物资北上。随后周延儒又自请督师，但他驻守通州，也不敢出战，只是编造了一个“斩百余级”假情报上报，以此来邀功。事情败露后，崇祯令周延儒自尽，而将蓟辽总督赵光抃和关外督师范志完斩首。

周延儒

清军的入关，又给李自成和张献忠势力的进一步发展创造了机会。1642年三围开封后，李自成又在河南郏县败明陕西巡抚孙传庭。1643年正月，李自成攻陷襄阳，确立了“给牛种，赈贫困，畜孽生，务农桑”的政策，并初步建立了政权。当年秋季，李自成再次与孙传庭对峙于郏县。此战中，明军惨败，李自成追击400里，斩首4万余级。随后，李自成攻破潼关，占据了陕西全境，孙传庭也被杀害。此后，李自成就拥有了稳定的大后方，第二年，李自成就在陕西建立了“大顺”政权。

在南方，张献忠在1642年放弃进攻四川，转而进攻长江中下游。他们攻克了安徽的多座城池，使江南大震。1643年，张献忠又攻入湖北，在五月攻占了武昌，杀楚王，掠夺了楚王府。在武昌，张献忠自称“大西王”，设六部和五军都督府，初步建立了“大西”政权。八月，张献忠南征。到1643年，张献忠已经控制了两湖、两广的大片地区，明朝在南方的统治几乎走向了瓦解。